解密蛋(dan)白質是如(ru)何(he)將好轉(zhuan)變為(wei)壞的結構(gou)機(ji)理(li)

解(jie)密蛋(dan)白質是如(ru)何(he)將好轉(zhuan)變為(wei)壞的結構(gou)機(ji)理(li)
，《自然-化(hua)學生(sheng)物》雜(za)誌(zhi)發(fa)表(biao)了中(zhong)國籍(ji)生(sheng)物物(wu)理(li)學家(jia)任罡的(de)題目為(wei)《酯(zhi)轉(zhuan)移蛋(dan)白（CETP）脂(zhi)
蛋(dan)白間(jian)傳遞(di)酯(zhi)的(de)結構(gou)機(ji)理(li)》的論文(wen)。該論文被(bei)美國勞(lao)倫(lun)斯(si)伯(bo)克利國家(jia)實(shi)驗(yan)室網(wang)頁頭(tou)版頭(tou)條(tiao)報(bao)
道。論(lun)文(wen)的*作者為(wei)伯(bo)克利實(shi)驗室的(de)張磊博士(shi)後，其(qi)在(zai)任罡博士(shi)指導(dao)下，通過(guo)合作方式(shi)，對
酯(zhi)轉(zhuan)移蛋(dan)白的(de)功能機(ji)理(li)完成了壹(yi)個(ge)完整(zheng)的研(yan)究(jiu)。

酯(zhi)轉(zhuan)移蛋(dan)白CETP是壹(yi)種與(yu)心血(xue)管心臟(zang)疾(ji)病密(mi)切相關的(de)蛋(dan)白。CETP可以將血(xue)液中(zhong)的(de)高密度脂(zhi)蛋(dan)
白（俗(su)稱好）轉(zhuan)移到低(di)密(mi)度脂(zhi)蛋(dan)白中(zhong)，增加低(di)密(mi)度脂(zhi)蛋(dan)白（俗(su)稱壞）的
含(han)量。大(da)量研(yan)究(jiu)已(yi)經(jing)證(zheng)實(shi)，人體中高水平(ping)的低(di)密(mi)度脂(zhi)蛋(dan)白含(han)量和(he)低(di)水平(ping)的高密度脂(zhi)蛋(dan)白膽固(gu)
醇含(han)量是心血(xue)管疾(ji)病病因的(de)主要指數(shu)。低(di)密(mi)度脂(zhi)蛋(dan)白會(hui)將(jiang)其(qi)內(nei)部沈積在動脈(mai)血(xue)管(guan)壁上從而(er)形(xing)
成動脈(mai)粥樣硬(ying)化(hua)斑，造成(cheng)血管堵(du)塞；而(er)與(yu)之(zhi)*相反的(de)是，高密度脂(zhi)蛋(dan)白可以將血(xue)管(guan)組(zu)織(zhi)中(zhong)的膽固(gu)
醇轉(zhuan)移至(zhi)肝臟分(fen)解(jie)，從而(er)清除動脈(mai)血(xue)管(guan)壁上的(de)硬化(hua)斑，保護(hu)血管暢通(tong)。然而(er)，在(zai)高密度脂(zhi)蛋(dan)白將(jiang)膽
固(gu)醇轉(zhuan)移至(zhi)肝臟的(de)過(guo)程中(zhong)，酯(zhi)轉(zhuan)移蛋(dan)白CETP又(you)會將尚(shang)未(wei)運到肝(gan)臟中的酯(zhi)從高密度脂(zhi)蛋(dan)
白轉(zhuan)移到低(di)密(mi)度脂(zhi)蛋(dan)白中(zhong)，進(jin)而(er)提(ti)高了人體患(huan)心血(xue)管疾(ji)病的(de)危(wei)險(xian)性(xing)。由(you)於(yu)CETP的缺(que)乏(fa)與(yu)高水平(ping)的高
密度脂(zhi)蛋(dan)白含(han)量有(you)密(mi)切關聯(lian)，因此(ci)CETP就成(cheng)為(wei)當(dang)今治(zhi)療(liao)心血(xue)管疾(ji)病藥(yao)物(wu)設計的靶(ba)點(dian)。

迄(qi)今為(wei)止，已有(you)數(shu)家(jia)生(sheng)物制(zhi)藥(yao)公(gong)司(si)對酯(zhi)轉(zhuan)移蛋(dan)白CETP的(de)抑(yi)制(zhi)類(lei)藥(yao)物(wu)先(xian)後(hou)進(jin)行了大(da)規(gui)模的(de)臨床(chuang)
藥物試驗。其(qi)中(zhong)包(bao)括(kuo)世界zui大(da)的制(zhi)藥(yao)公(gong)司(si)美國輝(hui)瑞(rui)制(zhi)藥(yao)有(you)限公司(si)的Torcetrapib，*二(er)大(da)醫藥(yao)
公司(si)默沙東(dong)的(de)Anacetrapib，以及(ji)歐(ou)盟zui大(da)的羅(luo)氏(shi)公(gong)司(si)（瑞士(shi)）的(de)Dalcetrapib。而(er)入(ru)三(san)期臨
床(chuang)試驗的美國輝(hui)瑞(rui)制(zhi)藥(yao)有(you)限公司(si)的Torcetrapib，已(yi)於(yu)2006年底(di)宣(xuan)告(gao)失(shi)敗(bai)，此舉(ju)造成(cheng)兩(liang)百(bai)壹十億(yi)美
元(yuan)的(de)股(gu)票(piao)市(shi)場價(jia)值(zhi)的(de)流失(shi)，八億美元(yuan)的(de)投資損失(shi)以及(ji)兩(liang)千多(duo)名(ming)員(yuan)工(gong)的失(shi)業(ye)。造(zao)成輝瑞三(san)期臨床(chuang)試驗
失(shi)敗(bai)的主要原因之(zhi)壹(yi)就是--CETP和(he)各種脂(zhi)蛋(dan)白之(zhi)間(jian)的結合方式(shi)以及(ji)從高密度脂(zhi)蛋(dan)白向低(di)密(mi)度
脂(zhi)蛋(dan)白轉(zhuan)移的機(ji)理(li)沒有(you)被(bei)確定(ding)。

為(wei)解(jie)決這壹(yi)科(ke)研(yan)難(nan)題，任罡博士(shi)所主導的合作科(ke)研(yan)小(xiao)組(zu)（成員(yuan)由(you)來(lai)自於(yu)三(san)個(ge)國家(jia)的(de)九所科(ke)研(yan)機(ji)
構(gou)以及(ji)美國輝(hui)瑞(rui)制(zhi)藥(yao)公(gong)司(si)）開創性(xing)地利用(yong)了針對脂(zhi)蛋(dan)白的(de)特(te)殊(shu)負染色電子(zi)顯微鏡(jing)技(ji)術、高動態(tai)蛋(dan)白
結構(gou)的電子(zi)顯微圖(tu)像(xiang)篩選(xuan)與(yu)三(san)維(wei)重(zhong)構(gou)技術、正交測(ce)量顆(ke)粒(li)尺(chi)寸(cun)隨時間(jian)變化(hua)的(de)統計分析(xi)方法，結合位
點(dian)的(de)抗體(ti)測(ce)量法，以及(ji)兩(liang)種獨(du)立(li)的分子動力(li)學模(mo)擬(ni)等(deng)手段(duan)，系統地完成(cheng)了酯(zhi)轉(zhuan)移蛋(dan)白的(de)結構(gou)
功能研(yan)究(jiu)。

在(zai)本(ben)篇(pian)論文(wen)中(zhong)，通(tong)過(guo)對(dui)不同(tong)結合體(ti)以及(ji)抗體(ti)的(de)定位標(biao)示(shi)的電鏡(jing)研(yan)究(jiu)，任罡博士(shi)小(xiao)組(zu)發現(xian)CETP的(de)壹(yi)端(duan)
嵌(qian)入(ru)到高密度脂(zhi)蛋(dan)白（HDL）內(nei)部，而(er)其(qi)另(ling)壹端(duan)和(he)低(di)密(mi)度脂(zhi)蛋(dan)白（LDL）結合，形(xing)成(cheng)類(lei)啞(ya)鈴狀(zhuang)三(san)連(lian)體(ti)
結構(gou)。結構(gou)分析揭示(shi)：CETP是以壹種油性(xing)通(tong)道方式(shi)將好轉(zhuan)化(hua)成(cheng)壞，而(er)不是猜(cai)想(xiang)的載體(ti)
方式(shi)傳送(song)的(de)；載(zai)體(ti)模型(xing)所(suo)預(yu)測(ce)的CETP與(yu)脂(zhi)蛋(dan)白的(de)結合位點(dian)和(he)油(you)性通道模(mo)型(xing)的(de)結合位點(dian)*不
同(tong)。

尤(you)為(wei)值(zhi)得壹提的(de)是，此(ci)項(xiang)科(ke)研(yan)工(gong)作中(zhong)所(suo)提(ti)及(ji)的(de)CETP （~53 千道爾頓）是人類(lei)研(yan)究(jiu)*利用(yong)透射電子(zi)
顯微鏡(jing)單顆(ke)粒(li)分(fen)析(xi)方法進(jin)行三(san)維(wei)結構(gou)重構(gou)的zui小(xiao)蛋(dan)白質。更重要的是，本(ben)論(lun)文(wen)成功地利用(yong)電子(zi)
顯微鏡(jing)對(dui)蛋(dan)白質功能進(jin)行了完(wan)整(zheng)的系統研(yan)究(jiu)，此(ci)項(xiang)研(yan)究(jiu)成(cheng)果(guo)對(dui)於(yu)人類(lei)心血(xue)管疾(ji)病類(lei)藥(yao)物(wu)的(de)具(ju)有(you)
戰(zhan)略(lve)性的指導(dao)意(yi)義與(yu)應用(yong)價(jia)值(zhi)。