扣動(dong)幹(gan)細胞分化的(de)扳機(ji)

扣動(dong)幹(gan)細胞分化的(de)扳機(ji)
       不同(tong)於肌(ji)肉(rou)細胞或神經(jing)細胞，胚胎幹(gan)細胞被(bei)定義為能夠(gou)承擔所有(you)細胞的(de)功能。科(ke)學家們(men)將這種靈(ling)活性稱(cheng)之為“多能性”，這意味(wei)著隨(sui)著生(sheng)物體(ti)的(de)發(fa)育(yu)，幹(gan)細胞必(bi)須隨(sui)時(shi)準備(bei)激活各種各樣(yang)的(de)基(ji)因(yin)表達程(cheng)序，將它們(men)轉為血液(ye)細胞、腦細胞或腎(shen)細胞。

在(zai)2月27日的(de)《細胞》（Cell）雜誌上(shang)，來(lai)自Stowers研究所Ali Shilatifard博士研究室(shi)的(de)科(ke)學家們(men)發(fa)現了壹(yi)條(tiao)細胞維持(chi)這種可(ke)塑(su)性的(de)途徑：壹(yi)種稱(cheng)作(zuo)Ell3的(de)蛋(dan)白定位在(zai)了發(fa)育(yu)調(tiao)控基(ji)因(yin)的(de)增(zeng)強(qiang)子上，即(ji)便(bian)是(shi)基因(yin)沈(chen)默之時(shi)，使(shi)其為未來(lai)表達做好(hao)準備(bei)。這壹(yi)研究發(fa)現具有(you)重要的(de)意(yi)義，因(yin)為在(zai)癌(ai)癥(zheng)中發(fa)現許多相同(tong)的(de)基(ji)因(yin)被(bei)異(yi)常(chang)開啟。

Shilatifard 說(shuo)：“我(wo)們(men)現在(zai)知道(dao)，壹(yi)些增(zeng)強(qiang)子錯誤調(tiao)控與(yu)實(shi)體(ti)瘤和惡性血液(ye)病有(you)關(guan)。然而(er)壹(yi)個重要的(de)問(wen)題是如(ru)何(he)識別(bie)失活或是(shi)預備(bei)行動(dong)的(de)增(zeng)強(qiang)子元件。發(fa)現ES細胞中Ell3與(yu)增強(qiang)子互作(zuo)，為我們(men)識(shi)別及研究它們(men)提供了壹(yi)個手(shou)柄(bing)。”

2000年(nian)，Shilatifard將Ell3確(que)定為延伸(shen)因(yin)子Ell家族第3個成(cheng)員(yuan)。Shilatifard說：“當(dang)時(shi)，我(wo)們(men)並(bing)沒有(you)對(dui)Ell3太(tai)過(guo)在(zai)意，是(shi)因(yin)為它在(zai)睪丸中(zhong)高(gao)表達。那時(shi)人們(men)認為精(jing)子只是壹(yi)種將父(fu)系DNA攜帶到卵(luan)子處的(de)容(rong)器，並認為伴(ban)隨(sui)因(yin)子與(yu)胚胎中未(wei)來的(de)基(ji)因(yin)表達調(tiao)控相關(guan)性不(bu)大。

然而(er)就在(zai)幾年(nian)前(qian)，壹(yi)位名(ming)叫(jiao)Chengqi Lin的(de)求(qiu)知欲(yu)*的(de)開放大學（Open University）研究生(sheng)在(zai)Shilatifard實(shi)驗(yan)室(shi)工(gong)作(zuo)。他(ta)通(tong)過(guo)全(quan)面(mian)搜(sou)索(suo)Ell3在(zai)小(xiao)鼠(shu)胚(pei)胎幹(gan)細胞基因(yin)組中占據的(de)區(qu)域(yu)，開始探(tan)究這壹(yi)遭受(shou)忽(hu)視(shi)的(de)基(ji)因(yin)所具有(you)的(de)潛(qian)在(zai)功能。其與(yu)Shilatifard實(shi)驗(yan)室(shi)生(sheng)物信(xin)息(xi)學家Alexander S. Garruss合(he)作(zuo)，揭示(shi)出(chu)Ell3定位在(zai)5000多個增(zeng)強(qiang)子上，其中許多增強子調控了支(zhi)配(pei)幹(gan)細胞成(cheng)熟形(xing)成(cheng)脊(ji)髓(sui)細胞、腎(shen)細胞和血細胞的(de)基(ji)因(yin)。

Chengqi Lin 說(shuo)：“有(you)趣(qu)的(de)是(shi)，Ell3給活性增(zeng)強(qiang)子、失活增強(qiang)子以(yi)及‘預(yu)備(bei)行動(dong)’（即(ji)處於從失活到活化過(guo)渡狀態(tai)）增強(qiang)子打上了標記(ji)。這表明(ming)Ell3的(de)主要功能可(ke)能是為正好(hao)在(zai)發(fa)育(yu)過(guo)程(cheng)中激活的(de)基(ji)因(yin)做準備(bei)。”

發(fa)現沈(chen)默基(ji)因(yin)可(ke)能(neng)為表達做準備(bei)並不(bu)奇怪：研究人員(yuan)知道(dao)負責將DNA轉錄為RNA的(de)酶(mei)機(ji)器Pol II蛋白，常(chang)常會停頓在(zai)基因(yin)的(de)起(qi)點(dian)，大概(gai)是(shi)為了加速(su)發(fa)動(dong)機(ji)，為跳(tiao)過(guo)遺(yi)傳啟(qi)動(dong)閘門(men)對(dui)發(fa)育(yu)信(xin)號做出(chu)反應(ying)而做準備(bei)。然而(er)，在(zai)幾年(nian)前(qian)Shilatifard和同事(shi)們(men)發(fa)現停頓的(de)Pol II並(bing)非(fei)是(shi)快(kuai)速(su)轉錄誘導(dao)的(de)先(xian)決(jue)條(tiao)件。

當(dang)研究人員(yuan)利(li)用(yong)壹(yi)種分子技術耗盡小(xiao)鼠(shu)ES細胞中的(de)Ell3，隨(sui)後進行基(ji)因(yin)組調查時(shi)獲(huo)得了意外(wai)的(de)發(fa)現。他(ta)們(men)發(fa)現在(zai)Ell3缺(que)陷(xian)細胞中，停(ting)頓的(de)Pol II從許多基因(yin)的(de)起(qi)始(shi)位(wei)點(dian)消(xiao)失。這意味(wei)著，Ell3不(bu)僅(jin)優(you)先(xian)標記(ji)增強(qiang)子，而且它的(de)存(cun)在(zai)是將空轉Pol II維持(chi)在(zai)預備(bei)行動(dong)狀態(tai)的(de)必(bi)要條(tiao)件。

當(dang)前(qian)大多數(shu)的(de)研究都(dou)是確定發(fa)育(yu)時(shi)間何(he)時(shi)才(cai)適(shi)當(dang)以(yi)及相關(guan)機(ji)制(zhi)，與(yu)增強(qiang)子結(jie)合(he)的(de)Ell3與(yu)超長(chang)延(yan)伸(shen)復(fu)合(he)物（super-elongation complexes ，SECs）元(yuan)件(jian)合(he)作(zuo)，將Pol II從啟動(dong)閘門(men)釋(shi)放出(chu)來，使(shi)得幹(gan)細胞分化所需的(de)基(ji)因(yin)表達。這些研究結(jie)果(guo)中(zhong)zui為重要的(de)是(shi)，他(ta)們(men)觀(guan)察發(fa)現耗盡Ell3的(de)小(xiao)鼠(shu)幹(gan)細胞無法(fa)激活成(cheng)熟細胞類型的(de)表達基(ji)因(yin)。

這些研究結(jie)果(guo)中(zhong)的(de)任(ren)何(he)壹(yi)個都(dou)足以(yi)作(zuo)為某(mou)壹(yi)實(shi)驗(yan)室(shi)開香(xiang)檳慶祝(zhu)的(de)理(li)由，而(er)該研究的(de)令人驚訝的(de)結(jie)尾為讀者(zhe)們(men)揭示(shi)了另外(wai)壹(yi)個意(yi)外(wai)新事(shi)實(shi)。與(yu)Stowers研究所電子顯微鏡(jing)中心(xin)Fengli Guo博士合(he)作(zuo)，該(gai)研究小(xiao)組高(gao)度放(fang)大了小(xiao)鼠(shu)精(jing)子的(de)圖(tu)像，對精(jing)子細胞核中的(de)Ell3和Pol II進行(xing)了觀(guan)察。

在(zai)哺乳(ru)動(dong)物中(zhong)，直至形(xing)成(cheng)單(dan)細胞受精(jing)卵，Pol II才(cai)會開始對(dui)基(ji)因(yin)表達進(jin)行(xing)調控。“在(zai)精(jing)子中發(fa)現Ell3和其他(ta)調控轉錄的(de)因(yin)子，具有(you)非(fei)常(chang)重要的(de)意(yi)義，” Chengqi Lin說。不過(guo)Chengqi Lin對(dui)解(jie)釋(shi)這壹(yi)發(fa)現持謹(jin)慎態(tai)度，“進(jin)壹(yi)步檢(jian)測(ce)精(jing)子中發(fa)現的(de)轉錄因(yin)子是否促(cu)成(cheng)了精(jing)子染色質(zhi)解凝(ning)縮(suo)，或(huo)甚至在(zai)受精(jing)後作(zuo)為表觀(guan)遺(yi)傳標(biao)記(ji)進壹(yi)步促(cu)成(cheng)了基因(yin)激活，這將是(shi)非(fei)常(chang)令人興奮(fen)的(de)。”

Shilatifard對(dui)於仍(reng)有(you)待(dai)探(tan)討的(de)問(wen)題也同(tong)樣(yang)持(chi)謹慎態(tai)度，其中包(bao)括Ell3和Pol II是否(fou)的(de)確(que)接(jie)觸了精(jing)子中的(de)DNA，或(huo)是(shi)相似(si)的(de)過(guo)程(cheng)是否(fou)發(fa)生(sheng)在(zai)未受(shou)精(jing)卵子中，以(yi)及它們(men)在(zai)這壹(yi)過(guo)程(cheng)的(de)作(zuo)用(yong)等。不過(guo)，他(ta)表示(shi)這壹(yi)發(fa)現不僅(jin)對於發(fa)育(yu)具有(you)重要的(de)影(ying)響(xiang)，還將影(ying)響(xiang)他(ta)下壹(yi)步的(de)研究方向(xiang)。

Shilatifard 說(shuo)：“這壹(yi)研究為我的(de)實(shi)驗(yan)室(shi)開辟(pi)了壹(yi)個全(quan)新(xin)的(de)研究領(ling)域。在(zai)過(guo)去(qu)的(de)十年裏我主要側(ce)重研究與(yu)白血病相關(guan)的(de)異(yi)常(chang)基(ji)因(yin)表達。如(ru)果(guo)我們(men)能(neng)夠(gou)找(zhao)到生(sheng)殖細胞中與(yu)染色(se)質(zhi)特定區域(yu)結(jie)合(he)的(de)轉錄因(yin)子，我或許會再(zai)接(jie)下來的(de)數(shu)十年裏專註(zhu)於生(sheng)殖細胞。這將為我們(men)開啟壹(yi)扇大門(men)，確(que)定在(zai)早(zao)期發(fa)育(yu)中(zhong)這些因(yin)子的(de)作(zuo)用(yong)。”（生(sheng)物谷(gu)）